今年早些時候，哈佛醫學院的Steve McCarroll教授宣布他的團隊發現了一個叫做C4的基因在很大程度上會影響我們是否會得精神分裂癥。在這之前，C4一直被當做一個免疫系統的基因，但現在來看，它顯然也影響我們的大腦。為了弄明白為什么一個免疫系統的基因會與精神分裂癥有關系，McCarroll教授需要知道到底大腦中哪個細胞里的C4基因處于激活狀態。
Steve McCarroll
但是這件事說起來容易做起來難。「沒有任何可供參考的資料」，McCarroll教授說。因此，他的團隊必須要研究超過700份的大腦切片，并且要把這些切片用不同顏色的抗體進行染色，以此來定位C4的位置。「問題是，我們用的切片的質量不一樣，而且這些染色用的抗體質量也不一樣，所以我們差不多花了一年的時間才得到比較滿意的答案。所以說這個過程非常艱難」 McCarroll教授說。
生物學上，McCarroll教授遇到是個共性問題。遺傳學家致力于研究人體內基因和疾病之間的關系，但基因并不是在真空中活動，它們在人體細胞內生存。人體內有超過40萬億細胞，你需要知道到底是哪些細胞的哪些基因處于激活狀態，這些細胞在哪里，它們正常情況下是什么樣，為什么會發生病變？絕大多數時候，如果沒有像McCarroll教授這樣刻苦鉆研的精神，我們對此將一無所知。
但如果不對這個問題「打破砂鍋問到底」，很多醫學上被炒得非常火熱的概念都是「空中樓閣」。比如說，科學家們想要利用干細胞培養人體組織，但是我們怎么能人工制造出一個連我們自己都沒完全搞明白它究竟是什么組成的東西？我們想要利用CRISPR這樣的基因編輯技術來治療一些基因變異引起的疾病，但不了解人體細胞，我們怎么知道在哪些細胞里編輯這些基因？
Aviv Regev
「細胞是我們人體最基礎的單位，而基因作用于細胞上。簡單地說，如果我們不了解我們的細胞，那么我們將不了解我們自己，」 Aviv Regev，她是博德研究所的核心成員之一，也是本次項目的發起者之一。
「人體內的細胞有多少種類？」這是一個非常基礎的問題。美國國立衛生研究院給出了一個答案：200種，包括像神經元細胞、心臟細胞、肌肉細胞等幾大類。然而，如果你去問一個免疫學家，他會告訴你光免疫細胞就至少有200種；如果你去問一個專門研究T細胞的免疫學家，他會告訴你光T細胞就至少有200種。
細胞是我們人體的基礎單位
Regev說她自己光講人體細胞種類就要花15分鐘，并且一個細胞的種類可以不斷地往下劃分，亞型下面還有亞型，僅視網膜組織就至少包括100種不同種類的神經元。更棘手地是，有些種類的細胞會在一定條件下轉化為其他種類的細胞，并且每個亞型的細胞會根據不同環境呈現出不同的狀態。「所有的一切，種類、狀態、位置、轉換……你都得知道」，Regev說。然而，對此她并不慌張，因為她已經有了一個比較清晰的計劃，那就是「人類細胞圖譜計劃」 （The Human Cell Atlas）。
在過去的幾年里，Regev慢慢地為「人類細胞圖譜計劃」奠定了基礎--為人體多變的細胞畫一幅完整的肖像。這份圖譜將會列出細胞的每一個亞型，它們是如何隨著時間的推移而改變，它們在哪里找到的，受哪個基因組影響。就像人類基因組計劃一樣，人類細胞圖譜計劃將會成為生物學家一個最基礎的工具。在未來，生物學家一天要用到這個圖譜好幾次，無需考慮，隨手可及。這份圖譜將是綜合的、全面的，即為人體細胞繪制一份「谷歌地圖」。
這個計劃非常具有野心，在五年前，可是想都不敢想的一件事。2016年，感謝技術的進步，Regev和其他科學家認為繪制細胞地圖的時機成熟了。「其實我一直就有這個想法」，來自英國桑格研究院的Sarah Teichmann說，「四年前，我和別人討論過這件事，但那時候聽起來很瘋狂。雖然現在聽起來依舊瘋狂，但可行。人們愿意認真地考慮這件事情。」
推動一個瘋狂設想成為現實，這要很大程度上感謝Regev堅持不懈的努力。自從2014年，她就一直在為「人類細胞圖譜計劃」奔走。她是一名廣受尊重的女性，熱情、充滿活力和智慧。「她是我見過最聰明的人之一，也是最熱情、最敏銳，最具有同情心的人」，哥倫比亞大學的Dana Pe'er對Regev高度評價。
許多科學靈感來自偶然發現，Regev萌生出想要建立人類細胞圖譜的計劃也源自一次實驗中的小小驚喜。
科學家研究細胞的時候，他們通常研究大量的同一類的細胞，然后得出一個關于這類細胞的「平均畫像」，這個方法雖然簡單可行但忽略同一類細胞內部的多樣性。為了揭開細胞多樣性的面紗，Regev和其他科研人員開發了一套計算機軟件和硬件來研究單個細胞。2012年，她利用開發的工具研究樹狀突細胞，分離出18個單個細胞，并且為詳細地列出這18個細胞到底受哪些基因影響。
「我們當時震驚了」，Regev說。結果顯示18個樹狀突細胞中有3個受完全不同的基因組控制。因此，Regev猜測即使同一種細胞的內部也包含著兩種相互區別的細胞，「這就像我們以為同一座城市里所有人都穿綠色的襯衫，但事實上有的人穿藍色，有的人穿黃色。」
之后，她又重復了這項實驗，研究了超過1700個樹狀突細胞，結果發現了更多不同的細胞。作為免疫細胞，樹狀突細胞是「守門人」：它們「揪出」可能會造成感染的分子，并且把這些可疑的分子展現給免疫系統的其他白細胞。但是面對同樣的分子，這些樹狀突細胞受不同的基因控制，有些樹狀突細胞反應非常快，然后它們會「鼓勵」那些反應比較慢、比較「冷漠」的樹狀突細胞來應對「可疑」的分子。
這項實驗揭示出長期以來科學家們忽略的事情。「一直以來，我們進行研究的時候，我們會在培養皿培養數以百萬計的細胞，然后把這些全部的細胞看成『一個』」，Regev說，「我們不得不采取平均測量。我們知道這不對，但是你不得不這么做。」
但隨著技術在提高，成本在降低，科學家可以不再這么做了。2012年，Regev僅僅分析18個樹突狀細胞就花了數千美元。但是在2013年，技術上的發展讓她把價格降到了十美元一個細胞。
DropSeq技術
在降低成本上，McCarroll教授做得更好。他和他的團隊開發了一個叫做DropSeq的技術。通過構建一個非常狹窄、僅能讓單細胞通過的管道，可以把單個細胞「囚禁」在一滴油里面（每個「油籠」大小為一毫升的百萬分之一），這樣就可以對單個細胞進行基因測序，通過對比DNA和RNA，就發現哪些細胞內的基因組處于激活狀態。
利用DropSeq技術，Regev 和 McCarroll可以同時研究成百上千的單細胞，每個單細胞為6美分。通過這種方法，他們可以以廉價的方式描繪人類細胞圖譜。「Regev利用最先進的技術來推動這項原本『不可完成的任務』成為現實，她在非常短的時間做出了巨大的進步」， Pe' er說，「我沒想過進度會這么快。」
人類細胞圖譜不僅僅是一個學術上的編目工作，它將成為生物醫學發展的關鍵一步。當遺傳學家確定是哪些基因導致疾病后，他們希望知道在哪些細胞這些基因處于「激活」狀態。當免疫學家基于腫瘤表面的分子標志物識別出癌細胞，并通過基因編輯技術來攻擊癌細胞時，他們最好知道體內是否還有別的健康細胞含有同樣的分子標志物。并且，當組織學家想要在實驗室培養新器官，那么他們最好知道他們培養的器官是否和原器官相匹配？
人類細胞圖譜計劃不會告訴我們關于人體的一切，就像人類基因組計劃沒有告訴我們關于基因組的一切。但是它應該提供一個基礎性的資源--能夠為無數的實驗提供支持，并且讓這些實驗更加簡單一點。
并且，它可以幫助科學家更好地利用已經完成的研究。研究者已經對無數的組織樣本進行DNA測序，這些樣本來自癌癥患者或者患有其他疾病的人。Regev可以通過看測序結果，利用計算機技術，可以反向尋找到底是哪些細胞里基因處于激活狀態。她說：「這背后隱藏著非常多我們還不知道的事情。」這可以幫助腫瘤學家更好地對腫瘤進行分類，進行更為精準的治療。這些利用現有的樣本就可以完成。「實驗樣本來自患者，我們擁有樣本，就應該盡可能地讓納稅人知道更多的信息。」
先不說技術問題，懷疑者認為繪制人類細胞圖譜是一件不可能完成的任務。相比人類基因組計劃有一個明顯的終點，那就是繪制一個比較完整的基因組圖譜。但是繪制人類細胞圖譜就好像跟九頭蛇戰斗--繪制完一個亞型又有更多的亞型。但是Regev不這么想。「每個細胞是否跟雪花一樣都有自己獨一無二的結構？我不這么認為，它們有穩定的類別。」
這個任務非常龐大，但并不是無限和不可逾越的。打個比方：我們現在對細胞的了解就像一張非常模糊的世界地圖，上面只有陸地和海洋的輪廓。人類細胞圖譜將會提供更詳細的內容，它將會描繪出高山與河流的位置，單塊巖石或者小溪并不在詳細繪制的范圍內。
奧巴馬和The BRAIN Initiative
Regev不是一個人在戰斗。目前有許多科學家也在進行類似的研究，規模較小的地圖已經正在繪制。人腦地圖計劃（The BRAIN Initiative）是奧巴馬政府推出研究人類大腦的計劃，第一個目標就是要搞清楚腦細胞的種類。「有些項目已經幫我們找到了突破口」，來自國家生物醫學成像與生物工程研究所的Richard Conroy說，「現在我們需要做的就是要把這些碎片拼成一個完整的地圖。」
本月在倫敦召開的會議就是第一步。對人類細胞圖譜計劃感興趣的研究者匯聚一堂，他們開始討論計劃的目標和細節。應該先從哪個器官開始？應該使用哪些技術？研究者們談到了可以用到技術和戰略，并且分享了關于可能遇到的障礙的意見。最重要的是，參加的科學家通過這個會議開始互相了解，這正是Regev想要達到的目的。
人類細胞圖譜計劃試圖創造一個超越項目本身「讓科學家們彼此交流合作」的平臺，威康信托基金會桑格研究所Mike Stratton說，本次會議就是由他組織的。「在這個項目中，許多參與的年輕科學家終生的科學觀點將被塑造，我們今天所做的將會為人類生物創造出一個新領域，這將是一個非常鼓舞人的目標。」
「一開始人們說這是不可能的」 Teichmann說，「后來，他們說看到了未來」。
（來源：奇點網 2016-10-21）
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